Spelet utspelar sig i Sanctuary, en mörk fantasy-värld. Vad de flesta av dess invånare inte känner till, är att Sanctuary för ett tjugotal år sedan räddase från underjordens demoniska krafter av ett fåtal modiga och mäktiga hjältar. De flesta av de krigare som kämpade mot de demoniska arméerna, och hade turen att överleva, blev galna av upplevelsen. De flesta av dem försöker bannlysa det fasanfulla de upplevt från sina tankar. I Diablo III, återvänder spelarna till Sanctuary för att konfrontera ondskan i alla dess många former ännu en gång.

Diablo III är en passande fortsättning på Diablo II, med det enkla gränssnitt, actionfyllda och intelligenta gameplay som Diablo spelare uppskattar och förväntar sig. Det innehåller även många nya funktioner som kommer att ta action-RPG upplevelsen till en helt ny nivå.