Inte alla kommer att överleva. Den uråldriga utomjordiska rasen "Reapers", har startat en fullskalig attack och de lämnar död och förödelse där de drar fram. Jorden har erövrats, galaxen står på randen till total förgörelse och du är den enda som kan stoppa dem. Priset för att misslyckas är högt - total utplåning. Du är Commander Shephard, en karaktär som du kan forma till din egen avbild.

Du styr händelseförloppet, vilken planet du kommer att rädda från att utplånas, och vilka allianser du kommer att skapa eller bryta medan du samlar trupperna som ska stoppa Reapers-hotet en gång för alla. Hur du strider är helt upp till dig: dra ut i krig med dragna vapen eller sök skydd för att planera ett mer taktiskt anfall. Använd din trupp till fullo eller spela som ensamvarg. Döda från distans eller anfall direkt i förödande närstridsattacker. Mass Effect 3 reagerar på alla beslut du fattar medan du spelar igenom en unik upplevelse som du själv skapar.